乳房外Paget病（EMPD）是一种罕见的上皮内腺癌，好发于顶泌汗腺丰富的生殖器、腋窝和肛门部位。该病主要表现为局限性病变，罕见远处转移。阴囊Paget病是EMPD的一种罕见类型，目前转移性EMPD尚无标准治疗方案。本文报道 1 例阴囊Paget病合并PIK3CA基因突变患者在辅助放疗期间出现淋巴结、肝脏及骨多部位转移的基因检测结果，以及应用PIK3CA抑制剂治疗的疗效，并总结该领域最新进展。多西他赛联合替加氟（DS方案）化疗 6 个周期后评估治疗反应为疾病稳定（SD）。随后予二线治疗PIK3CA抑制剂WX390，毒性可耐受。治疗期间出现治疗相关血糖升高，予胰岛素治疗后控制良好。无进展生存期（PFS）为 3.9 个月利用杠杆炒股，总生存期（OS）为 16 个月。PIK3CA是EMPD的常见突变基因。据研究人员所知，这是首例PIK3CA抑制剂治疗原发性转移性EMPD的病例报道，且疗效良好。未来PIK3CA抑制剂可能是治疗转移性EMPD的有前景方案。
背 景
根据发病部位，Paget病可分为乳腺Paget病（MPD）和乳房外Paget病（EMPD）。1874 年，Paget首次报道了发生于乳头和乳晕的湿疹样病变的MPD病例。1889 年，Crocker首次在阴囊和阴茎发现Paget病。此后，分布于外阴、阴囊、腋窝、腹股沟、肛门等顶泌汗腺部位的Paget病被统称为乳房外Paget病（EMPD）。EMPD发病率极低，约为每年 0.04/10 万至 0.06/10 万。阴囊Paget病是EMPD的一种罕见类型，其中外阴Paget病约占EMPD病例的 65%，而阴囊Paget病仅占 0.4-14%。PIK3CA是EMPD的常见突变基因。然而，目前尚无关于PIK3CA抑制剂治疗EMPD疗效的报道。转移性EMPD缺乏循证治疗指南。本病例报告提供了 1 例术后很快发生远处转移的PIK3CA基因突变的转移性阴囊Paget病病例，描述了一线化疗后应用PIK3CA抑制剂的疗效及副作用。据研究人员所知，这是首例PIK3CA抑制剂治疗原发性转移性EMPD的病例报道。
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患者男，66 岁，因“右侧阴囊反复红斑伴持续瘙痒 1 年”于 2021 年 6 月就诊于江门市中心医院。体格检查示右侧阴囊可见湿疹样皮疹，大小约 3×4 cm，表面发红。患者被诊断为无远处转移的阴囊Paget病，并于 2021 年 6 月 21 日在江门市中心医院泌尿外科接受“阴囊部分切除术+皮瓣移植术+阴囊成形术”。术后病理提示阴囊Paget病，神经束（+）、血管血栓（+）、皮肤切缘及基底切缘累及（+）。免疫组化结果：细胞角蛋白（CK，+）、上皮膜抗原（EMA，+）、癌胚抗原（CEA，+）、GATA结合蛋白3（GATA3，+）、P40（-）、Sangtec-100（S-100，-）、前列腺特异性抗原（PSA，-）、P504S（+）、雄激素受体（AR，约100+）、细胞角蛋白7（CK7，+）、细胞角蛋白20（CK20，-）、尾型同源盒蛋白2（CDX2，-）、增殖细胞核抗原-67（Ki-67，70%+）。特殊染色示阿尔辛蓝（AB，+）。因手术切缘阳性，患者转至放疗科进一步行放疗，术后伴右下肢轻度水肿。患者既往有原发性高血压病史 2 年，无肿瘤家族史。2021 年 8 月 25 日至 9 月 24 日，患者接受肿瘤床及右侧腹股沟区 6 野调强放疗（IMRT）。调强放疗计划中高危肿瘤床区域[即原发大体肿瘤体积（pGTVtb）肿瘤床]处方剂量为 6020 cGy，低危区域[即临床肿瘤体积（CTV）]为 5040 cGy，28 次分割，每周 5 天，持续 5.6 周。患者接受 21 次放疗（末次放疗于 2021 年 9 月 24 日完成）后出现 3 级放射性皮炎及右下肢中度凹陷性水肿，故终止后续放疗并予对症支持治疗。2021 年 11 月 1 日，放射性皮炎改善，但CEA水平持续升高，且转氨酶出现 1 级毒性[不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0]，予护肝治疗后无明显改善。后续PET-CT（图1）显示：纵隔、肺门、腹腔及盆腔多发肿大淋巴结伴糖代谢增高[最大标准摄取值（SUVmax）4.1-7.2]；肝脏转移灶（SUVmax 10.6）、颈椎、胸椎、腰椎及骨盆骨多发结节/肿胀伴糖代谢增高（SUVmax 8.7）。2022 年 4 月 7 日，肝穿刺活检标本病理及免疫组化结果明确提示转移性Paget病（图2）。PD-L1呈阴性表达，肿瘤阳性比例评分（TPS）和综合阳性评分（CPS）均小于 1%。二代测序（NGS）详细结果如下（表1）：PIK3CA、erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）、三磷酸腺苷结合盒亚家族B成员1（ABCB1）基因突变；微卫星不稳定性低（MSI-L）；肿瘤突变负荷低（TMB-L，6.2 muts/Mb）。
▲图1 纵隔、肺门、腹腔、盆腔淋巴结转移，肝脏多发弥漫性转移，颈椎、胸椎、腰椎及盆骨多发转移
▲图2 肝脏穿刺活检标本病理及免疫组化结果
▲表1 患者NGS阳性结果汇总
患者于 2021 年 12 月 9 日至 2022 年 3 月 30 日期间接受了 6 个周期DS方案化疗（多西他赛 140 mg第 1 天静脉输注，替加氟 60 mg每日口服两次，第 1-14 天，每 3 周为 1 个周期）。化疗 2 个周期、4 个周期及 6 个周期后评估疗效均为疾病稳定（SD）。随后，患者于 2022 年 5 月 13 日开始接受PIK3CA抑制剂（WX390）治疗（1 mg每日口服一次，治疗前肝脏影像见图3）。2022 年 7 月 21 日复查显示，肝脏转移灶数量及体积显著减少，疗效评估为部分缓解（PR）（图4）。2022 年 9 月 8 日，肝脏转移灶出现显著进展（图5），遂终止治疗。该患者无进展生存期（PFS）为 3.9 个月。此外，PIK3CA抑制剂治疗期间出现治疗相关血糖升高，予胰岛素治疗后控制良好。
▲图3 PIK3CA抑制剂治疗前肝脏CT扫描
▲图4 CT扫描显示肝脏转移灶的大小和数量减少
▲图5 腹部CT示肝脏体积缩小，肝脏内转移性病灶增大
本治疗所使用的药物WX390是一种PI3K/mTOR通路双重抑制剂，被用于一项多中心开放Ib/IIa期前瞻性临床试验，旨在评估其在PIK3CA基因突变晚期实体瘤患者中的安全性及初步疗效。本试验已获得江门市中心医院伦理委员会批准。患者于 2022 年 10 月 19 日因肿瘤进展及多器官功能衰竭死亡。
讨 论
乳房外Paget病（EMPD）以局限性病变为主，淋巴结转移率为 16.9%。若肿瘤细胞侵犯真皮，淋巴结转移率可达 42.8%，远处转移发生率为 16%。阴囊Paget病是EMPD的罕见类型，多数患者在最终确诊前有较长的病史。本研究患者表现为 1 年的阴囊红斑伴瘙痒病史。根据组织学起源，EMPD可分为原发性EMPD（皮肤起源）和继发性EMPD（皮肤外起源）。原发性Paget病起源于表皮细胞，镜下以典型的Paget细胞为特征，主要分布于基底或棘层下。继发性Paget病起源于直肠、肛门或泌尿系统的腺癌，镜下形态类似于胃肠道腺细胞（如复杂柱状上皮细胞、杯状细胞等）及高级别尿路上皮癌细胞。
EMPD主要通过免疫组化染色诊断。CK7和CK20对EMPD的诊断具有高敏感性和特异性（接近 100%）。原发性EMPD通常表现为CK7阳性而非CK20阳性，以HER2/neu过表达和CDX2阴性为特征；继发性EMPD则呈现相反模式。大汗腺囊性病液蛋白15（GCDFP-15）、CEA及GATA-3在原发性EMPD中呈阳性染色。相反，Paget细胞对黑色素瘤特异性抗体45[人黑色素瘤黑色45（HMB45）]和S-100染色阴性，可与黑色素瘤和鲍温病鉴别。本例患者免疫组化表型（CK7+、CK20−、CDX2−）符合原发性EMPD的诊断。Paget病的发病机制尚不清楚。表皮趋向性理论认为，这可能与乳腺导管细胞迁移有关。Wachter等人分析了 48 例乳腺Paget病（MPD）患者的免疫组化结果及激素受体表型，发现 28.9% 和 5.3% 的患者分别为管腔B型和三阴性表型，但无管腔A型患者。不同分子亚型与肿瘤浸润性之间未观察到相关性。
肿瘤细胞上PD-L1与免疫T细胞上程序性死亡受体-1（PD-1）的共表达会阻碍宿主免疫反应，从而促进肿瘤进展和转移。Karpathiou等人检测了 41 例Paget病患者（19 例MPD，22 例EMPD）的标本，发现所有患者PD-L1均为阴性表达。然而，Garganese等人检测了 41 例外阴Paget病标本，发现非浸润性外阴Paget病中 10%、浸润性病变中 27% 的PD-L1表达阳性。Mauzo等人通过分析 21 例EMPD患者的病理标本，报道肿瘤细胞PD-L1阳性率为 14%，肿瘤细胞与肿瘤相关淋巴细胞共阳性率为 71%，且PD-L1表达水平与临床参数无相关性。
乳房外Paget病（EMPD）的分子机制尚未完全阐明，文献报道的EMPD常见基因突变包括PIK3CA、ERBB2、KRAS、NRAS、BRAF及TP53。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）是PI3K-AKT-mTOR通路中的关键激酶，在多种实体瘤细胞的增殖与生长中起重要作用。PIK3CA是一种体细胞癌基因，其基因突变可导致PI3K酶持续激活，破坏细胞PI3K-AKT-mTOR通路信号传导，在恶性肿瘤发生发展中起重要作用。乳腺癌患者中PIK3CA突变率为 35.7%。对于PIK3CA基因突变、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）的晚期乳腺癌患者，加用PIK3CA抑制剂可显著延长中位总生存期（OS）。类似地，PIK3CA抑制剂在PIK3CA基因突变的胃肠道及妇科恶性实体瘤中显示出良好疗效；30.8%-35% 的EMPD患者存在PIK3CA基因突变，提示肿瘤侵袭性增强。然而，目前尚无PIK3CA抑制剂治疗EMPD疗效的报道。本研究患者还存在HER2基因突变。Liu等人报道，乳腺Paget病（MPD）和EMPD患者的HER2阳性率分别为87.5%和35.7%。与HER2阴性患者相比，HER2阳性EMPD患者肿瘤分化更差，淋巴结转移及复发风险显著更高。阴囊Paget病患者HER2阳性率为 38%。HER2基因突变也为此病提供了靶向治疗选择。ABCB1是一种三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）基因，广泛存在于生命各领域。该基因突变可导致肿瘤耐药性显著增加。本患者ABCB1基因突变阳性。DNA错配修复（MMR）系统通过纠正复制错误维持基因组稳定性。本患者基因类型为微卫星不稳定性低（MSI-L）。微卫星状态与EMPD患者预后及治疗反应的相关性仍不明确。
EMPD的治疗包括局部手术、放疗及全身治疗。手术方式包括局部扩大切除和莫氏显微描记手术（MMS）。与扩大切除相比，MMS可最大程度切除病变区域并保留正常皮肤组织。局部放疗是EMPD的重要治疗手段。中位放疗剂量 50 Gy（范围 40-60 Gy），分 22-33 次照射（每次 1.8-2.5 Gy），可获得令人满意的5年局部无进展生存率（PFS）91.7% 及 5 年生存率 84.3%，且耐受性良好。淋巴结阳性是EMPD患者远处转移的主要危险因素，≥3 枚淋巴结阳性患者接受辅助放疗可显著改善OS。本例患者术后切缘阳性，予术后放疗（pGTVtb实际照射剂量 45 Gy），局部控制良好。
转移性乳房外Paget病（EMPD）目前尚无标准化疗方案。单药多西他赛在局部晚期或转移性EMPD病例中显示出潜在疗效。其他用于治疗转移性EMPD的方案主要包括PET（顺铂、表柔比星、紫杉醇）、PF（顺铂、5-氟尿嘧啶）、DS方案及单药5-氟尿嘧啶。针对转移性EMPD的HER2靶向治疗及免疫治疗目前仅局限于部分病例报道。抗HER2靶向药物（曲妥珠单抗）联合紫杉醇治疗HER2阳性转移性EMPD的疗效前景良好。关于免疫治疗用于转移性EMPD的报道仅有 1 例：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗 3 个周期后评估为部分缓解（PR），后续因免疫相关性肝炎终止治疗。PIK3CA基因突变与EMPD发病机制密切相关，存在PIK3CA基因突变的EMPD患者预后较未突变者更差。本研究患者存在PIK3CA基因4号外显子突变，术后 5 个月即发生远处转移。6 个周期化疗后疗效评估为疾病稳定（SD），应用PIK3CA抑制剂WX390靶向治疗有效，获得 3.9 个月的无进展生存期（PFS）。据我们所知，本病例是首例PIK3CA抑制剂治疗原发性转移性EMPD的报道。
结 论
本例EMPD患者在R1切除（切缘阳性切除）后接受局部放疗，无复发；基因检测显示存在PIK3CA、ERBB2及ABCB1基因突变。术后 5 个月发生多发全身转移。应用PIK3CA抑制剂治疗后无进展生存期（PFS）为 3.9 个月。据研究人员所知，这是首例PIK3CA抑制剂治疗转移性EMPD的病例报道。患者治疗期间出现药物性糖尿病，经胰岛素治疗后控制良好。该EMPD患者总生存期（OS）为 16 个月。
《乳房外Paget病诊治专家共识（2024版）-附下载》中指出：乳房外Paget病是一种少见且易误诊的皮肤恶性肿瘤，其早期病变局限于表皮，也可浸润至真皮层，晚期则可能出现淋巴结转移和远处转移。乳房外Paget病常见于大汗腺分布区域，包括阴囊、阴茎、外阴以及肛周、腹股沟、腋窝等部位，常表现为红色斑片或浸润性斑块，部分皮损伴有鳞屑、糜烂等。2016 年中国的EMPD患病率约为 0.04人/10 万人，主要发生在 70-79 岁的老年人群。
在系统治疗部分，共识提到了：①靶向治疗——抗人表皮生长因子受体2 （HER2）抗体治疗：约 30% 的EMPD患者皮损表达HER2，HER2与EMPD深部浸润、复发和淋巴结转移等有关，是EMPD的潜在治疗靶点；②免疫治疗——免疫检查点抑制剂治疗：免疫检查点抑制剂对多种肿瘤都有效，有约 14% 的EMPD患者的肿瘤细胞表达程序性死亡受体配体1（PD-L1），71% 的EMPD患者肿瘤相关淋巴细胞中有PD-L1表达。
▲摘自《乳房外Paget病诊治专家共识（2024版）》系统治疗部分
我司实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS版，均涵盖了HER2、PIK3CA、ABCB1、KRAS、NRAS、TP53、BRAF等相关基因，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传评估。我司还可提供PD-L1蛋白表达检测（抗体号：22C3、28-8、SP263、SP142、73-10、E1L3N），预测免疫检查点抑制剂疗效。
参考文献：
Huang Y, Dong S, Ren J, Li J, Wu C, Chen H利用杠杆炒股, Liu Y, Yuan J, Huang J, Xiao L. PIK3CA inhibitor treatment for metastatic scrotal extramammary Paget's disease: a case report and literature review. AME Case Rep. 2025 Apr 10;9:47. doi: 10.21037/acr-24-170. PMID: 40330932; PMCID: PMC12053722.
发布于：江苏省